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权威推荐 |《子宫内膜癌分子检测中国专家共识》系列解读 (二)

日期:2022.05.13

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子宫内膜癌是女性生殖道三大恶性肿瘤之一,在发达国家及我国部分经济发达地区,其发病率居妇科恶性肿瘤首位。子宫内膜癌发生的高危因素 (肥胖、糖尿病、代谢综合征等) 人群数逐年上升,故近年来子宫内膜癌的发病率及死亡率逐年上升并呈现年轻化趋势[1]。林奇综合征的妇女罹患子宫内膜癌的风险大幅增加,并呈现出发病早,家族聚集等临床现象,因此NCCN指南将林奇综合征纳入子宫内膜癌常规遗传风险筛查范围。目前,国内对林奇综合征患者的筛查和临床管理流程的标准化认识尚有不足。同时,高通量测序技术的发展,促进了对子宫内膜癌发病机制和分子遗传特征的理解,中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会、中华医学会病理学分会及国家病理质控中心在2021年制订了《子宫内膜癌分子检测中国专家共识》,期望提高中国临床工作者对于子宫内膜癌林奇综合征筛查的认识,以指导与规范子宫内膜癌林奇综合征的临床筛查路径。

遵循该共识推荐的林奇综合征筛查路径,华妍安®全新升级,基于高通量测序技术,一次检测即可提供子宫内膜癌的分子分型、遗传风险评估、靶向和免疫治疗药物参考。

子宫内膜癌绝大部分都为散发性,但约有5%的患者为遗传性子宫内膜癌,遗传性子宫内膜癌患者平均发病年龄较散发性患者小10~20岁。以错配修复 (mismatch repair,MMR) 通路基因胚系突变为特征的Lynch综合征相关的遗传性子宫内膜癌最常见,此外还有Cowden综合征 (由PTEN基因胚系突变引起) 和PPAP综合征 (由POLE和POLD1基因胚系突变引起) 等[2]



子宫内膜癌相关的遗传性肿瘤综合征[2]

Lynch综合征为常染色体显性遗传性疾病,患者及家族成员具有MMR基因 (MLH1、MSH2、MSH6和PMS2) 之一或EPCAM基因的胚系突变。普通人群患子宫内膜癌的风险为3.1%,林奇综合征患者患子宫内膜癌和结直肠癌的风险增加到40%~60%,因此NCCN指南、国内专家共识均将林奇综合征纳入子宫内膜癌常规遗传风险筛查范围。



Lynch综合征:又称遗传性非息肉病性结直肠癌 (HNPCC),主要是由MMR基因 (MLH1、PMS2、MSH2和MSH6) 或EPCAM基因胚系突变引起的。林奇综合征相关肿瘤史包括结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、尿路上皮癌、脑肿瘤 (通常是恶性胶质瘤) 、胆管癌、小肠肿瘤、皮脂腺瘤、皮脂腺癌和角化棘皮瘤[2]


林奇综合征发病部位图 (来源:Dana-Farber Cancer Institute)

中国专家共识推荐:对所有确诊的子宫内膜癌患者进行林奇综合征筛查[2]

▸1类推荐:推荐对所有确诊的子宫内膜癌患者进行MMR/MSI状态检测,筛查林奇综合征,可选择活检、刮宫或手术切除的肿瘤标本[2]


MMR/MSI状态检测指导子宫内膜癌林奇综合征筛查路径


林奇综合征临床筛查方法问题对比

因此,建议临床结合MMR状态、MSI状态、临床病理学特征和家族史综合分析判断。在子宫内膜癌和结直肠癌中,MSI-PCR、MSI-NGS和MMR蛋白检测结果一致性高。在初诊的子宫内膜癌患者中筛查林奇综合征时,可考虑采用高通量测序方法替代常规MMR/MSI检测,直接对肿瘤组织进行高深度靶向多基因检测。

▸1类推荐:符合以下任一检测标准时,推荐对子宫内膜癌患者进行遗传咨询及林奇综合征相关MMR基因胚系突变检测以确诊林奇综合征,检测的基因应包括MMR基因 (MLH1、PMS2、MSH2和MSH6) 和EPCAM基因,建议选择外周血标本进行检测[2]。

① PMS2 (MLH1正常) 、MSH2或MSH6蛋白中任一蛋白表达缺失;

② MLH1蛋白表达缺失,且MLH1基因启动子未见高甲基化;

③ MSI检测为MSI-H;

④ 临床高度怀疑林奇综合征 (包括本人有同时或异时发生林奇综合征相关肿瘤史,或有子宫内膜癌、结直肠癌或其他林奇综合征相关肿瘤家族史) 时,无论MMR状态如何;

⑤ 有血缘关系的家族成员确诊为林奇综合征者。

▸1类推荐:推荐对确诊为林奇综合征的子宫内膜癌患者进行遗传咨询和遗传管理,同时推荐对其直系亲属针对该致病位点进行逐级检测 (cascade testing)[2]。

林奇综合征因为会累及人体多个脏器,对于携带突变的高风险人群的健康管理尤为重要,早发现早治疗将会有效的提升高风险人群的生存获益,甚至可以采用预防性切除来降低子宫内膜癌的发病率。相关指南共识推荐如下[3]



华妍安®——子宫内膜癌分子检测一站式解决方案

贴合国内外指南共识的推荐,华大基因全新升级华妍安®-子宫内膜癌基因检测系列产品。华妍安®通过MMR蛋白免疫组化检测提供林奇综合征的初筛,而华妍安®Pro和Max产品不仅通过MSI-NGS方案提供初筛,还包含了12个基因 (EPCAM、MLH1、MLH3、MSH2、MSH6、PMS2、STK11、TP53、PTEN、MUTYH、BRCA1、BRCA2) 的遗传性子宫内膜癌胚系检测, 包含现有数据库和指南中所有和子宫内膜癌风险相关的基因,涵盖这些基因的全部外显子区域及其上下游20bp,可检测SNV、InDel和CNV,全方位评估受检者的遗传风险,协助临床更好地制定林奇综合征的家系管理方案。

2021年至今,857例子宫内膜癌样本在华大基因进行了多基因胚系检测,阳性率近9.7%,以林奇综合征为主,阳性率达到8.5%。

根据多项临床研究和华大临床检测数据都显示,在中国,林奇综合征是遗传性子宫内膜癌的主要病因,因此在条件允许的情况下,建议对所有的子宫内膜癌患者进行林奇综合征的筛查是十分必要的。

华大基因全新升级子宫内膜癌精准诊疗基因检测产品华妍安®,贴合共识推荐的林奇综合征筛查路径,可以分级满足林奇综合征的初筛和确诊不同需求,亦可通过一次检测实现遗传评估、预后提示及精准用药指导。

未来华大将继续发挥自身技术优势,共同推动子宫内膜癌的精准防控,科学抗癌,预防先行,携手共助“天下无癌”美好愿望早日实现!

参考文献:
1.子宫内膜癌筛查和早期诊断专家共识 (2017版)
2.子宫内膜癌分子检测中国专家共识 (2021年版)
3.遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识
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