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权威推荐 |《子宫内膜癌分子检测中国专家共识》系列解读 (一)

日期:2022.04.29

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近年来,随着高通量测序技术的发展,基于分子遗传特征的肿瘤个体化精准治疗,革新了子宫内膜癌的治疗模式。但国内对子宫内膜癌的遗传风险筛查流程、分子分型检测策略及其对患者预后评估和治疗选择的临床价值、晚期子宫内膜癌患者分子检测的选择及临床价值探讨和认识尚有不足。中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会、中华医学会病理学分会及国家病理质控中心在2021年制订了《子宫内膜癌分子检测中国专家共识》,期望提高中国临床工作者对于子宫内膜癌分子检测的认识,以指导与规范子宫内膜癌分子检测在国内的临床应用。


遵循该共识中推荐子宫内膜癌分子分型的检测路径,华大基因华妍安®全新升级,基于高通量测序技术,一次检测即可提供子宫内膜癌的分子分型、遗传风险评估、靶向和免疫治疗药物参考。

子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤之一,发病率逐年上升[1, 2]。80%的子宫内膜癌患者诊断时为早期,肿瘤局限在子宫体内,其5年生存率大于95%,但是20%~30%的晚期 (FIGO Ⅲ或Ⅳ期) 患者,预后不佳,其5年生存率不足30%[3, 4]

子宫内膜癌的治疗以手术为主,放疗和化疗是常用的辅助治疗方案,不同子宫内膜癌患者对标准治疗方案的反应效果并不相同。随着高通量测序技术的发展,多项临床研究显示基于分子遗传特征的个体化精准治疗会给患者带来更多的生存获益,子宫内膜癌分子分型有助于预测患者预后和指导治疗,它在不依赖肿瘤形态学特征的前提下,通过分子特征进行分类,提升了子宫内膜癌诊断的准确性和可重复性。结合临床病理学特征和分子分型对子宫内膜癌进行风险分层和指导临床诊疗是今后子宫内膜癌诊疗的方向。

不断探索符合临床实践要求的分子分型路径

 1983年  Bokhman分型[5]:依据临床病理学特征和预后将子宫内膜癌分为两种类型:Ⅰ型和Ⅱ型,但是该分型定义标准相对模糊,对患者复发风险分层不够精确;指导后续治疗选择上的作用有限,无法有效地指导临床实践。

 2013年  TCGA研究[6]:基于高通量测序,结合突变谱、拷贝数变异、微卫星不稳定性的多组学特征和预后的关联性将子宫内膜癌分为4种类型,提出了全新的分子分型策略,但是由于多组学特征检测路径复杂,临床常规检测操作难度很大。

 2015年  ProMisE研究[7]:将TCGA分型进一步简化,使用MMR蛋白和p53蛋白免疫组化 (IHC) 技术和POLE基因测序进行分型,结果与TCGA分型一致性非常高,且简单易操作,该分子分型方案逐步进入临床实践中。

 2016年  Trans-PORTEC研究[8]:在之前的研究基础上,增加临床病理学风险因子,实现子宫内膜癌更精准的风险分层,分子分型开始用于指导临床辅助治疗。

 2020年  美国国立综合癌症网络 (NCCN) 指南和世界卫生组织 (WHO) 女性生殖器官肿瘤分类标准 (第5版):首次推荐子宫内膜癌患者进行分子分型检测。

 2021年  ESGO/ESTRO/ESP指南:纳入基于分子分型的风险评估规则[9]

 2021年  中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会、中华医学会病理学分会以及国家病理质控中心联合发布《子宫内膜癌分子检测中国专家共识 (2021版)》:首次结合中国临床病理的现状,对子宫内膜癌分子分型检测的内容、方法和判读顺序,尤其是针对多重分子亚型的病例,到底按照哪些分型为主进行判断,都做了一定的规范。

分子分型的中国临床实践路径

▸ 哪些子宫内膜癌患者需要进行分子分型?

NCCN指南和中国专家共识均推荐对所有确诊的子宫内膜癌患者进行分子分型,检测样本可选择活检、刮宫或手术切除的肿瘤标本。

▸ 如何方便快捷的在临床实现子宫内膜癌患者的分子分型?

建议结合POLE基因核酸外切酶结构域突变状态、MMR/MSI状态和p53状态进行分子分型:POLE mut、MMRd、p53 abn和NSMP。


分子分型推荐检测路径[15]

建议遵循以下判读顺序进行分子分型:

① 首先依据POLE基因检测结果进行判断,发生POLE基因致病变异时,则判定为POLE mut;

② 在POLE基因为野生型或发生非致病变异时,再依据MMR/MSI状态进行判断,若为dMMR或MSI-H,则判定为MMRd;

③ 若MMR/MSI状态为pMMR或MSS(MSI-L和MSS均归类为MSS)时,进一步依据p53状态进行判断,若p53蛋白表达异常或TP53基因为突变状态,则判定为p53 abn;若p53蛋白表达正常或TP53基因为野生型状态,则判定为NSMP。

▸ 分子分型的检测策略——POLE基因检测

POLE mut检测:包括热点突变检测或者POLE基因核酸外切酶结构域致病突变检测。POLE热点突变主要分布在exon9和exon13上,变异占比94.3%,主要涵盖了11个热点突变。中国专家共识推荐:可以采用Sanger测序或者高通量测序检测POLE mut,但是由于Sanger本身的技术局限性,只能检测突变频率在20%以上的POLE突变,会有一定程度的漏检风险,在条件允许的情况下,可采用高通量测序方法检测POLE基因核酸外切酶结构域致病突变,推荐检测范围覆盖POLE基因9~14号外显子区域。

▸ 分子分型的检测策略——MMR/MSI状态检测

中国专家共识推荐MMR蛋白 (免疫组织化学法) 或MSI (PCR法或高通量测序方法) 检测。

不同的检测方法,可能会出现结果不一致的情况,实际工作中不同的检测方法有时候需要互相补充。

▸ 分子分型的检测策略——p53蛋白/TP53 基因检测

中国专家共识推荐p53蛋白表达 (免疫组织化学法) 或TP53基因突变 (高通量测序方法) 检测进行判断。

◆ 临床实践中采用p53-IHC检测导致约15% copy-number high 被归类到NSMP组。

◆ 高通量方法检测TP53 基因突变建议覆盖TP53 基因所有外显子区及邻近剪切位点。


p53蛋白免疫组织化学检测和TP53 基因突变检测一致性大于92%


▸ 分子分型检测策略-多重分子亚型判读

3%~5%的子宫内膜癌患者存在多重分子亚型 (multiple classifier),中国专家共识推荐:

◆ MMRd-p53 abn双分型可归类为MMRd

◆ POLE mut-p53 abn双分型可归类为POLE mut

◆ POLE mut-MMRd双分型可归类为POLE mut

◆ POLE mut- MMRd-p53 abn多分型可归类为POLE mut

基于分子分型,可对患者进行预后风险评估和指导辅助治疗



华妍安®——子宫内膜癌分子检测一站式解决方案

贴合国内外指南共识的推荐,华大基因推出华妍安®子宫内膜癌基因检测系列产品。利用高通量测序优势,为子宫内膜癌患者提供高性价比的精准分子分型服务,协助临床更好地制定个体化诊疗方案。

◆ 显著提升检出率:相比于Sanger技术的20%检测限,华妍安®采用高通量测序技术可以检测突变频率低至3%的POLE突变,显著降低漏检率;

◆ 和ProMisE研究、Trans-PORTEC研究、TCGA一致的分子检测合理可信比例:华妍安®超过500例子宫内膜癌患者检测统计结果显示, POLE mut型 (8.19%)、MMRd型 (24.23%)、p53 abn (10.58%)、NSMP (56.51%);



◆ 符合指南推荐的检测组合:采用符合指南推荐的高通量测序+免疫组化或者高通量测序进行分子分型检测,科学合理。

自2013年以来,以TCGA为基础的子宫内膜癌的分子分型在不依赖组织病理形态的基础上,为判断子宫内膜癌患者预后及辅助治疗提供了重要参考价值,显示出良好的临床应用前景。但是国际上对子宫内膜癌的分子分型存在多种分型路径,本共识结合中国临床病理的现状,提出统一命名规则、分型检测的内容、方法和判读顺序,尤其是针对多重分子亚型的病例,到底按照哪些分型为主进行判断都做了一定的规范,这对临床开展分子分型的检测具有明确的指导意义。

结  语  

华大基因全新升级子宫内膜癌精准诊疗基因检测产品华妍安®,贴合该共识推荐的分型路径,可以通过一次检测实现遗传评估、预后提示及精准用药指导。未来华大将继续发挥自身技术优势,结合临床病理的常规检测,共同推动子宫内膜癌分子分型临床应用的落地,携手共助“天下无癌”美好愿望早日实现!


参考文献:

1.Bray, F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 68(6): p. 394-424.

2.Sun, P., et al., Distinct clinical and genetic mutation characteristics in sporadic and Lynch syndrome-associated endometrial cancer in a Chinese population. Cancer Epidemiol, 2021. 73: p. 101934.

3.Lu, K.H. and R.R. Broaddus, Endometrial Cancer. N Engl J Med, 2020. 383(21): p. 2053-2064.

4.Colombo, N., et al., ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2016. 27(1): p. 16-41.

5.Bokhman, J.V., Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol, 1983. 15(1): p. 10-7.

6.Cancer Genome Atlas Research, N., et al., Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature, 2013. 497(7447): p. 67-73.

7.Talhouk, A., et al., A clinically applicable molecular-based classification for endometrial cancers. Br J Cancer, 2015. 113(2): p. 299-310.

8.Stelloo, E., et al., Improved Risk Assessment by Integrating Molecular and Clinicopathological Factors in Early-stage Endometrial Cancer-Combined Analysis of the PORTEC Cohorts. Clin Cancer Res, 2016. 22(16): p. 4215-24.

9.Concin, N., et al., ESGO/ESTRO/ESP Guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. Virchows Arch, 2021. 478(2): p. 153-190.

10. Jessica NM, Derek SC. Remi AN,et al. Evaluation of treatment effects in patients with endometrial cancer and POLE mutations: An individual patient data meta-analysis. Cancer, 2021 Jul 15;127(14):2409-2422

11. Nicole Concin, Carien L Creutzberg, Ignace Vergote, et al. ESGO/ESTRO/ESP Guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma,Virchows Arch. 2021 Feb;478(2):153-190. doi: 10.1007/s00428-020-03007-z

12. Cancer Genome Atlas Research Network; Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma, Nature. 2013 May 2;497(7447):67-73. doi: 10.1038/nature12113.

13. Chung YS, Woo HY, et al, Mismatch repair status influences response to fertility-sparing treatment of endometrial cancer, Am J Obstet Gynecol. 2021 Apr;224(4):370.e1-370.e13

14. Alicia L C, Stephanie M B, et al. Molecular Classification of the PORTEC-3 Trial for High-Risk Endometrial Cancer: Impact on Prognosis and Benefit From Adjuvant Therapy. Journal of Clinical Oncology ,2020,38(29):3388-3397

15. 《子宫内膜癌分子检测中国专家共识》2021年版



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