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华山论“见”MRD——陈功教授:充分发挥MRD的价值

日期:2021.09.27

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随着ctDNA检测技术的发展,MRD(微小残留病灶)检测的价值已越来越被临床所重视,尤其是在结直肠癌领域。目前,国内在肠癌MRD方面的研究已经初见成果。那么MRD在肠癌的临床应用还存在哪些问题?未来前景如何?

肿瘤资讯和华大基因联合发起 【华山论见】MRD专题采访,特别邀请中山大学肿瘤防治中心的陈功教授,就上述问题发表见解。



国内在肠癌MRD方面的研究已经初见成果

陈功教授:MRD有很多功能,其中最主要的功能是帮助我们判断早期肠癌患者在根治性手术切除以后哪些更容易复发。

早期肠癌,即通常所说的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ肠癌,其主要治疗手段为手术。对于我们认为已达到根治性手术切除的患者,目前的标准是通过CT、B超、体检以及CEA检测来评估手术是否达到无瘤状态。但今天我们有更先进的方法来判断无瘤状态,就是MRD,M是minimal,R是residual,D是disease,也就是微小残留病灶。

在这方面我们做了一些研究,结果已于今年发表。该研究由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院长牵头,联合浙江大学医学院附属第二属医院丁克峰院长团队以及复旦大学附属肿瘤医院蔡三军教授团队,一共入组了接近250例的Ⅱ、Ⅲ期肠癌,获取手术前、手术后不同时间点的血液标本,通过NGS手段检测血液中的ctDNA,以判断患者有无MRD。研究发现,不管是手术后3~7天、做完辅助化疗3~6个月以后、还是在随访过程中任一时间出现ctDNA阳性的MRD,患者的复发风险都会比较高。比如术后3~7天的ctDNA阳性比阴性患者的复发风险提高了12倍;而在所有治疗结束以后,定期抽血查ctDNA,如果患者有连续2次以上的ctDNA阳性,则较ctDNA一直阴性的患者复发风险提高32倍。而且这种血液里面的DNA的阳性,比CT或磁共振或CEA的临床诊断阳性,大约提前了5个月的时间。

MRD检测在肠癌临床的应用需解决3个方面的问题

陈功教授:关于MRD检测在肠癌临床的应用,需要解决3方面的问题。

首先是解决技术上的问题。目前采用ctDNA检测MRD主要存在两大技术路线,一种叫做tumour-informed approach,即基于肿瘤组织测序的ctDNA个性化定制方案,具体操作是先获取患者的肿瘤组织,通过NGS检测(比如WES检测)来发现原发的肿瘤组织中有哪些突变,根据特有的突变预先制作一个定制化的基因套餐,然后观察患者的血液中是否有出现肿瘤组织中存在的这些突变。这个技术目前在全世界是主流,国内华大基因公司引进的Signatera技术就是这种主流技术之一。这种技术的优点是mutation tracking,即能够追踪原发肿瘤中出现的突变,比较精准,可以做比较深的测序。缺点是可能会遗漏掉肿瘤转移以后产生的新突变,另外这种检测耗时比较长,费用比较贵。 另一种技术叫做 tumour-agnostic approach,使用的是固定的panel。就是把目前全世界报道的结直肠癌最常见的突变基因挑选出来,检测患者血液中有无这些突变,而无论原发肿瘤的基因突变如何,因此无需获取患者的肿瘤组织。这种固定panel比较大,测序深度就不能很深,这是它的缺点。另一个缺点是,由于我们并不知道原发组织中有什么样的基因突变,因此血液中出现的突变具体是怎样的含义还不十分清楚。这两类技术孰优孰劣,目前还难有定论。

第二个问题,也是更大的问题,在于临床应用。在临床应用方面现在比较容易实现的是通过MRD检测来改变辅助治疗决策。比如未来我们可能会把MRD纳入辅助化疗的决策考虑中:比如虽然是Ⅰ期,但术后MRD阳性,就有可能是高危,需要给予化疗;再比如虽然是ⅢA期,但MRD阴性,复发风险很低,可能就不需要做强烈的化疗。我想,这可能会是在未来的3到5年内就会实现的事情。MRD在肠癌临床应用的另一个问题是:根据现有的研究,以ctDNA检测MRD会较CT提前5~8个月发现复发,对于MRD阳性而CT阴性的患者,又该如何处理?目前并没有答案。而这势必会增加患者的心理负担。有鉴于此,未来我们一定要在MRD基础上做干预性的前瞻性临床研究,目的是探索提前干预能否最终延长患者生存。如果这个设想能够得到证明,我相信MRD一定会改写肿瘤复发的新标准,甚至改变未来的TNM分期。

第三个问题是检测成本问题。成本是阻碍MRD检测推行的因素之一。如果ctDNA检测的成本降低,我相信MRD一定会成为标准。

MRD在肠癌最先应用到的场景可能是辅助和新辅助治疗

陈功教授:关于MRD在肠癌临床的未来应用场景,我个人认为最先应用到的一定是利用MRD来帮助辅助治疗决策。患者对化疗一般都比较抗拒,所以化疗如能豁免则尽量豁免。当前我们常规是按照疾病分期来建议患者是否化疗,未来在做治疗决策时会基于ctDNA做加减法。

另一个比较容易应用到的场景是新辅助治疗。其一是在新辅助治疗中通过ctDNA判断疗效。比如患者新辅助治疗后常规2~3个月才能在CT下看到疗效,未来我们可以在患者做完1周期的新辅助治疗后评估ctDNA的衰减,以ctDNA的衰减程度提前预测新辅助治疗的治疗效果。其二是判断患者在治疗后是否真正达到了完全缓解(CR)从而可以实施观察等待策略。目前有两类患者在临床完全缓解(cCR;定义为:外科医生指诊摸不到;肠镜看不到;活检阴性;磁共振未看到肿大淋巴结;CEA正常)后认为没有必要做手术,一类是离肛门比较近的直肠癌,但这类患者在观察的头2年间会有25%的概率复发,这部分复发的患者并不是真正的肿瘤完全消失,是假的cCR。未来,我们可以用ctDNA检测来更加精准地筛选出真正达到cCR的患者,只要ctDNA没有清零,都不是真正的cCR,肿瘤最终都会复发。

另一类是非常罕见的微卫星高度不稳定(MSI-H)的肠癌,这类患者今天都使用PD-1单抗免疫治疗。PD-1单抗治疗以后我们发现有一种奇特的现象,那就是肿瘤看上去并没有完全消失,但手术切除后发现绝大多数都是病理完全缓解(pCR)。也就是说按照当前的常规标准来判断免疫治疗的CR是不准确的,未来或许可以借助ctDNA来判断新辅助免疫治疗后的肠癌是否达到了真正的cCR,如ctDNA完全变阴性,则可以考虑不做手术,只做单纯的观察。

而关于如何利用MRD来做提前干预性的治疗,暂时还实现不了,须在前瞻性临床研究中进行验证。

MRD的最大价值一定是改变我们的临床实践

陈功教授:未来如果MRD在肠癌临床得以广泛应用,我觉得影响最大的一定是改变我们的临床实践。我们今天把分子标志物分为两类,一类叫做预后因素,一类叫做预测因素。基于ctDNA的MRD也是一种分子检测的生物标志物,我们希望这种MRD检测不仅能提高预后的价值,也能够提高疗效预测价值,也就是说能够基于MRD改变对患者的临床处理决策。归根到底,分子标志物有万万千,只有那些能够改变临床实践的、而且是有助于改善患者预后结局的、有助于健康中国发展的标志物才是最优秀的标志物。我们希望MRD跟其他的标志物一样,未来在检测公司与临床的合作下,能够去伪存真,充分发挥最有价值的一面,帮助临床真正做到因病施治,精准施治,这是我们未来以精准医学为核心,基于精准检测来实施精准肿瘤学临床实践的核心所在。

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