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华山论“见”MRD——挑战与前景:彭俊杰教授谈MRD监测在肠癌的应用

日期:2021.09.28

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MRD,即微小残留病灶,是指肿瘤患者接受根治性治疗后即便达到完全缓解,体内仍然残留肿瘤细胞的状态。MRD是根治性治疗后肿瘤复发的来源。MRD的概念最初是用于血液肿瘤,近年来,随着ctDNA检测技术的进步和推广,MRD监测在实体瘤领域的应用也越来越受关注,因为ctDNA可作为MRD的检测手段。

复旦大学附属肿瘤医院的彭俊杰教授在肠癌MRD研究方面颇有心得。肿瘤资讯和华大基因联合发起 【华山论见】MRD专题采访,特邀彭教授探讨国内的肠癌MRD研究、应用和前景。

肠癌MRD研究日趋火热 

彭俊杰教授:目前,肠癌MRD研究开展的还是比较多的,有的已经结题。我们复旦大学附属肿瘤医院和中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授以及浙江大学医学院附属第二医院丁克峰教授合作开展了一项研究,在Ⅱ/Ⅲ期肠癌中进行MRD监测,用的是大通量测序,随访2年,结果已经发表,证实Ⅱ/Ⅲ期肠癌做ctDNA动态监测有很显著的预测预后的价值。我们另外一项临床试验是关于ctDNA在手术后和辅助化疗后两个时间点的监测,数据已经出来了,文章还没有发表。我们跟华大基因也在合作一项研究,在肠癌肝转移手术之后做ctDNA的动态监测,上个月刚刚完成入组,已进入随访和动态监测阶段。

未来我们还会针对Ⅱ/Ⅲ期肠癌做干预项目的ctDNA监测。ctDNA除了能够帮助我们判断预后之外,我们也希望ctDNA的干预性研究能够更好地帮助我们指导治疗,所以希望我们的结果和国外的干预性研究的相关结果公布之后,能指导临床医生通过MRD对Ⅱ/Ⅲ期肠癌或肠癌肝转移的预后作出判断,为临床诊疗提供更多帮助。

ctDNA检测肠癌MRD仍存在巨大挑战

彭俊杰教授:关于ctDNA评估MRD在肠癌的应用,目前尚受到很多因素的限制,在诸多的影响因素中,很难说哪个因素是最最关键的。总体来说影响其广泛应用的原因有如下几个方面。

第一,从技术层面,如何进一步提高ctDNA评估MRD的检测精度是个难题。我们知道,如果要达到满意的MRD评估,最好是能达到万分之一的检测水平,而我们现有的大部分的检测ctDNA的方法还达不到这个水平,所以我们需要更好的、敏感性更高的检测方法。

第二,除了敏感性之外,我们还要进一步提高生信分析能力。我们国内的生信分析团队在很多地方尚存在缺陷,限制了ctDNA检测在科研力量不够扎实的医院的开展。另外,ctDNA检测的成本高昂,我们希望通过整个生物学技术的发展把二代测序的成本降下来,使ctDNA检测能够应用到更多的患者当中。

第三,现在已有很多研究证明ctDNA能够帮助判断患者预后,但我们还是缺乏专门针对临床干预性治疗的临床研究。就是说我如果已经知道ctDNA阳性,那么这个阳性结果会影响随后的治疗吗?会在何种程度上干预治疗呢?这其实是真真正正能够把ctDNA应用到临床的一个最重要的因素。所以我们希望有更多的干预性治疗的结果发表,以进一步推动ctDNA在临床的应用。

不同的MRD检测技术应用于不同的场景  

彭俊杰教授:从大方向来说,MRD检测技术有两大类。第一类检测方法称为“肿瘤组织依赖性的MRD检测技术”。它需要我们获取肿瘤组织,做WES全外显子的分析,挑出一个小通量,然后进行小通量的动态检测。这种检测方法的优势是敏感度特别高,因此最适合应用于对敏感度要求非常高的场景。比如根治性手术之后,体内的肿瘤负荷非常非常小,此时就需要通过高敏感度的检测方法来进行更好的MRD评估。而对于晚期患者治疗过程当中的一些新突变的检测,这种检测方法就不是特别适合。

另外一个检测方法是“肿瘤组织非依赖性的MRD检测技术”。这种方法在检测时并不需要获取肿瘤组织,是用一个普适性的、一般有三四百个基因甚至更多基因的大Panel进行检测。其缺陷是敏感度相对低一点,最适用于晚期肿瘤患者,因为晚期患者的肿瘤负荷高,体内的ctDNA含量也非常高,因此对检测敏感度的要求不高,但晚期患者在治疗过程中会出现新的耐药基因的突变,需要通过一个大Panel来进行评估,这种时候肿瘤组织非依赖性的Panel就有很好的应用前景。

MRD可能会最早应用于Ⅱ/Ⅲ期肠癌术后的复发风险预测  

彭俊杰教授:MRD在肠癌的临床应用场景非常多,比如用于根治性治疗后的复发监测。因为肿瘤患者即使做了根治性的治疗,也不能保证100%不再复发,即使暂时没有复发的患者,大多也是存在MRD状态的,所以根治性治疗之后如何判断患者未来会不会复发,就是MRD的应用场景。MRD是一个概念,实际操作中是以ctDNA来评估MRD,以此预测患者会不会复发。因此哪些情况下需要评估MRD,哪些情况就有可能是ctDNA的应用前景。比如说对于早中期肠癌患者,就可以用ctDNA来评估复发风险,因为早中期患者大多不需要接受辅助治疗,但并非所有的早中期患者都不需要接受辅助治疗,此时我们可以通过ctDNA去选择一些高危的人群接受手术后的辅助治疗。而一些中期偏晚的患者,常规来说都要接受手术后的辅助治疗,但其实并不是所有的患者都需要接受辅助治疗,此时可以通过ctDNA评估来选择其中的低危患者,豁免辅助化疗,从而避免因不必要的化疗导致的创伤。

此外,在肠癌根治性手术之后,由于不知道哪些患者会复发,哪些患者不会复发,因此都要常规进行定期的CT或磁共振随访,其实对于一个肯定不会复发的患者,手术后是可以一次CT磁共振都不要做的。如果通过ctDNA评估MRD,认为某个患者的复发风险非常非常低,则该患者就可以省略掉术后一次又一次的影像学检查,这既避免了身体损伤,又节省了社会资源。

在这些领域当中,我觉得MRD在临床中可能会最早应用于Ⅱ/Ⅲ期肠癌术后的复发风险判断,这是未来非常有前景的一个方向。
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