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最新进展|Signatera MRD检测-- ctDNA变化速率可以用于判断MRD阳性患者的预后

日期:2021.11.11

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Signatera MRD检测(华大基因独家引进,中文名:华见微®)以其高灵敏度和高特异性受到业内广泛认可。用该方法判断术后ctDNA(即MRD)的阴阳性状态,是判断I-III期结直肠癌预后的独立预测因素1,并被美国国家综合癌症网络(NCCN)结肠癌指南所引用。一项前瞻性的研究中提到过该技术在ctDNA连续监测的灵敏度达91.4%,特异性达93.3%,阳性预测值(PPV)达97%,全面碾压传统的肿标癌胚抗原(CEA)和ddPCR等监测方法,为肿瘤MRD检测的性能评估和证据质量设定了新标准,也为肿瘤术后复发和疗效检测奠定了基础2


2021年10月8日发表于Clinical Cancer Research杂志上的一项前瞻性、国际多中心的临床研究表明:通过对160名III期结直肠癌(CRC)患者中的ctDNA进行连续监测(随访期3年),验证了术后(2-4周)ctDNA阳性和辅助治疗(ACT)后ctDNA阳性与复发风险的高度关联(复发风险较ctDNA阴性患者分别7倍和50.76倍)。此外,更重要的是,该研究团队指出连续ctDNA监测对于临床预后有更多获益,超越MRD的检测,其中包括来评估辅助化疗的疗效、早期复发检测、ctDNA增长率以及其与复发性疾病临床行为的相关性3

该文章第一作者,丹麦奥胡斯大学医院分子医学系的Tenna Vesterman Henriksen博士指出:“该项研究是关于III期结直肠癌ctDNA检测的最全面的研究之一,并扩展了之前在较小队列中进行的研究。该文重点介绍了几种ctDNA的临床应用,其中一些应用目前正在IMPROVE-IT, DYNAMIC-III,VEGA,TRACC,和 IMPROVE-IT2等随机试验中进行研究3。”

研究背景
III期CRC患者有很高的复发风险,欧洲临床肿瘤学会(ESMO)于2020颁布的临床诊疗指南中推荐III期CRC患者使用手术+术后辅助化疗策略4。目前临床上缺少准确监测患者对辅助化疗疗效及耐受的生物标志物。多项研究指出,术后MRD的状态可以用于判断预后和疗效评估5。本研究主要临床终点为无复发生存期(RFS),次要终点为复发率及总体生存期(OS)等指标3

试验设计与方法
-该项前瞻性、国际多中心研究在丹麦和西班牙共招募III期CRC患者168例,最终入组患者160名(共166份肿瘤组织样本及1,204份血液标本)。其中纳入患者均符合治疗计划,且术前胸腔、腹腔和骨腔CT结果均无转移。该研究采用标准的ACT治疗策略(氟嘧啶+/-奥沙利铂治疗6个月),并进行了长达3年的临床随访期监测(图1)。

-技术方法:该研究采用Signatera MRD检测技术,先对肿瘤组织进行全外显子组测序(WES),从中挑选16个主克隆突变(truncal SNVs)进行个性化panel定制。在监测节点时,对患者的个性化位点进行超高深度ctDNA测序。其中本文ctDNA的增长率计算,是根据ctDNA水平对每位患者进行log-linear对数线性回归分析,采用回归线斜率计算得出。


图1.试验设计


关键结果

1、术后ctDNA阳性患者的复发率远高于阴性患者

在平均3年的随访中,160例患者中总体复发率为25%(40/160)。共有140例患者被纳入生存分析,其中14%(20/140)的患者术后ctDNA呈阳性。这些患者的复发率为80%(14/20),而ctDNA-MRD阴性患者复发率仅为18%(22/120)(图2)。阳性患者的复发风险是阴性患者的7倍。ctDNA在剔除其他高危因素后(年龄≥70岁、四期、肿瘤分化、CEA),依然是很强的预后预测标志物(HR=30.97)。


图2.术后ctDNA监测与RFS及复发率的关系


2、 经辅助化疗后依然保持ctDNA阳性的患者,其复发风险是阴性患者的50.76倍

在20位术后阳性的患者中,90%(n=18)的患者接受术后辅助化疗。多因分析中,传统的年龄≥70岁及ACT治疗后ctDNA的状态依然可以作为无复发生存期(RFS)的预测指标,但ctDNA的状态(阴阳性)是最重要的影响因素(HR= 94.25)。

3 、ctDNA监测比传统的影像学平均提前10个月发现肿瘤复发。(图3)


图3.ctDNA-MRD阳性患者中,ctDNA相较CT影像学平均提前发现复发的时间。

4 、ctDNA的变化速率能够为ctDNA-MRD阳性患者进行预后分层(图4)

可将患者分为快速增长型(fast,47%,8/17,平均斜率±标准方差[SD]为2.37±0.5,每月增长137%)和慢速增长型(slow,53%,9/17,平均斜率±SD为1.27±0.13,每月增长27%)。临床复发及预后。其中连续检测ctDNA增长速度与较差的总生存期(OS)相关联(HR=3, 95% CI 1.1-7, p=0.039)。快速增长型患者的OS会显著短于慢速增长型患者(3年OS为37.5% vs. 100%);而慢速增长型患者和无复发患者的预后基本无差别(p=0.18)。


图4.复发患者的ctDNA水平变化。每个患者的原始ctDNA测量值以单独的颜色显示(左)。将这些患者归为快速增长型和慢速增长型后的ctDNA水平变化趋势(右)

5 、持续监测ctDNA清除状态用于判断预后

ctDNA-MRD阳性患者在ACT治疗期间和之后的持续ctDNA清除后预后良好(n=3,3年RFS为100%),而ACT治疗期间短暂ctDNA清除的预后较差(n=10,3年RFS为0%)(图5)。


图5.术后辅助化疗ACT前、期间、治疗后及复发时或3年随访结束时的ctDNA水平

总结
该研究再次证明在III期结直肠癌患者术后采用Signatera (华见微®) 技术连续监测ctDNA的水平可作为强有力的预后预测和辅助化疗疗效评估的工具,ctDNA水平的变化速率可以作为区分MRD阳性患者预后有效指标。

华见微® 肿瘤MRD定制化检测产品

华大基因一直致力于推动液体活检和肿瘤基因检测技术在临床的应用,造福中国患者。2019年,华大基因与美国著名的液体活检公司-Natera公司签订了独家技术引进协议,成为中国唯一提供Signatera® MRD检测的机构。结合华大基因的国产自主测序平台,华大基因于2020年推出了华见微®-肿瘤MRD定制化检测产品。


参考文献:
1. Reinert T, Henriksen T V, Christensen E, et al. Analysis of plasma cell-free DNA by ultradeep sequencing in patients with stages I to III colorectal cancer[J]. JAMA oncology, 2019, 5(8): 1124-1131.
2. Loupakis F, Sharma S, Derouazi M, et al. Detection of molecular residual disease using personalized circulating tumor DNA assay in patients with colorectal cancer undergoing resection of metastases[J]. JCO Precision Oncology, 2021, 5: 1166-1177.
3. Henriksen TV, Tarazona N, Frydendahl A, et al. Circulating tumor DNA in stage III colorectal cancer, beyond minimal residual disease detection, towards assessment of adjuvant therapy efficacy and clinical behavior of recurrences[J]. Clin Cancer Res. 2021, clincanres.2404.2021.
4. Argilés G, Tabernero J, Labianca R, et al. Localised colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol. 2020;31(10):1291-1305.
5. Gong J, Hendifar A, Gangi A, et al. Clinical applications of minimal residual disease assessments by tumor-informed and tumor-uninformed circulating tumor DNA in colorectal cancer[J]. Cancers (Basel). 2021;13(18):4547.

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