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最新进展|Signatera MRD检测助力转移性结直肠癌患者精准分层

日期:2021.08.05

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Signatera MRD检测(华大基因独家引进,中文名:华见微®)以其高灵敏度和高特异性受到业内广泛认可。用该方法判断术后ctDNA(即MRD)的阴阳性状态,是判断I-III期结直肠癌预后的独立预测因素1,并被NCCN结肠癌指南所引用。


Signatera MRD检测再登JCO Precision Oncology

2021年7月21日,应用这一技术的临床研究再次登上JCO Precision Oncology2,将这一结论的适用范围扩大至IV期转移性结直肠癌患者中。此项研究是Signatera技术首次在前瞻性研究中评估术后MRD状态与总生存期(OS)的关系,该技术在ctDNA连续监测的灵敏度达91.4%,特异性达93.3%,阳性预测试(PPV)达97%,全面碾压传统的肿标CEA和ddPCR等监测方法,为肿瘤MRD检测的性能评估和证据质量设定了新标准。

该文章第一作者,意大利著名的肿瘤专家,来自威尼托 (Veneto)大区肿瘤研究所(Istituto Oncologico Veneto)的Fotios Loupakis博士表示,目前临床缺乏寡转移性结直肠癌可靠预后型生物标志物,通过这项研究,我们能够证明个性化 ctDNA 检测是一种灵敏的预后生物标志物,可用于指导寡转移性结直肠癌患者的治疗决策。3

研究背景

约15-25%的结肠癌(CRC)患者在初诊时存在转移,而转移性结直肠癌(mCRC)患者的五年生存率低于20%。在这类患者中,寡转移患者(oligo mCRC)的推荐治疗方法为手术,然而一半的患者经根治性手术后仍会复发,术后有微小残留病灶或分子残留病灶(MRD)是导致复发的关键原因。目前临床上缺乏术后早期判断复发的有效方法。

在PREDATOR研究中,研究者希望通过对循环肿瘤 DNA (ctDNA) 高深度个性化测序的方法(Signatera)来检测术后肿瘤分子残留,并评估作为预后型生物标志物的可靠性。研究的主要终点是无疾病生存期(DFS),次要终点是总生存期(OS)。

试验设计与方法



比较基于ctDNA测序的Signatera MRD检测与传统肿标CEA和基于KRAS 7个热点突变ddPCR检测方法;

① 通过先对患者手术肿瘤组织进行全外显子测序(WES),挑选16个个性化位点进行个性化定制;
② 在监测节点时抽取外周血,对患者的个性化位点进行高深度ctDNA测序;

第一监测点术后27天(平均),第二监测点:CT 确定疾病进展时(73.2%的患者出现进展)或最后一次影像学随访时间点。中位随访时间:10.7个月(范围:0.9~53.8个月)。


图1. 试验设计



关键结果

01 术后一个月Signatera ctDNA状态可精准预后分层,识别高危人群。

术后ctDNA 阳性(即MRD阳性)患者的预后更差,总生存率为52.4%(MRD 阴性组总生存率为 96%)。MRD阳性患者的死亡风险是阴性组的16倍,复发风险是阴性组的5.8倍。

在术后、辅助化疗前收集了112例患者中,ctDNA (即MRD)阳性患者有61例(54.5%),阴性患者51例(45.5%),MRD阳性组的DFS和OS均显著低于MRD阴性组(图2)。在数据截止时,MRD 阴性组总生存率为 96%(49/51),而 MRD 阳性组仅为 52.4%(32/61)。



图2. 术后 ctDNA 状态与无疾病生存期(DFS)和总生存期 (OS)。术后ctDNA阴性患者的DFS与OS均明显优于术后阳性患者。


在多因素回归分析中, 术后ctDNA (MRD)状态是唯一与 DFS 相关的因素(HR:5.78,95% CI:3.34-10.0;p< .001),见图3。


图3. 与无疾病生存率(DFS)相关的多因素回归分析结果。术后ctDNA阳性是唯一的与DFS相关的因素(HR=5.78)。

02 连续ctDNA监测可更精准预测预后(灵敏度91.4%,特异性93.3%),识别复发患者。

与单时间点监测(术后)相比,双时间点监测(术后+最后一次随访)识别复发灵敏度提升19.4%(91.4% vs. 72%)。

在术后未接受辅助治疗的患者中,双时间点ctDNA阳性组(含阴转阳)的DFS和OS均显著低于ctDNA阴性组(含转阴)(DFS:HR为15.0,p<.001)。在50个月随访中,ctDNA阴性(含转阴)组患者的总生存率为100%,见图4。



图4:双时间点(术后+最后一次随访)ctDNA监测结果与无疾病生存期(DFS)和总生存期 (OS)的关系。


03 与传统监测方法ddPCR和血清CEA 相比,Signatera ctDNA在预测复发方面实力凸显。

对于影像学最终进展的患者(n = 13),比较了Signatera、基于KRAS 7个热点突变的ddPCR 和肿标 CEA三种检测方法的性能。识别复发的灵敏度:Signatera 为84.6%(11/13),CEA为46%(6/13),ddPCR为38.4%(5/13),见图5。



图5. 三种MRD检测方法识别复发灵敏度比较


总结

本次研究再次证明术后采用Signatera ctDNA连续监测可作为强有力的术后预后预测工具,其性能远远优于现行的肿标CEA检测和单基因ddPCR热点检测。目前,结直肠癌寡转移患者是否需要术后辅助治疗存在争议,没有清晰的证据表明患者能从术后辅助治疗中获益。术后采用高精准度的ctDNA监测,可为寡转移患者提供精准的分层依据,从而指导医生进行更加精准的临床管理。

华大基因一直致力于推动液体活检和肿瘤基因检测技术在临床的应用,造福中国患者。

2019年,华大基因与美国著名的液体活检公司-Natera公司签订了独家技术引进协议,成为中国唯一提供Signatera MRD检测的机构。结合华大基因的国产自主测序平台,华大基因于2020年推出了华见微®肿瘤MRD定制化检测产品。

参考文献:
1. Reinert T, Henriksen T V, Christensen E, et al. Analysis of plasma cell-free DNA by ultradeep sequencing in patients with stages I to III colorectal cancer[J]. JAMA oncology, 2019, 5(8): 1124-1131.
2. Loupakis F, Sharma S, Derouazi M, et al. Detection of Molecular Residual Disease Using Personalized Circulating Tumor DNA Assay in Patients With Colorectal Cancer Undergoing Resection of Metastases[J]. JCO Precision Oncology, 2021, 5: 1166-1177.
3. https://www.natera.com/company/news/new-publication-shows-96-overall-survival-among-metastatic-colorectal-cancer-patients-who-test-mrd-negative-with-signatera-after-surgery?fbclid=IwAR24XTbqMuidEGB3ww7ZmR6dEASyuBPW0xK_5AEE1_eFWd5KVVOqqU0uTfo

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