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MRD检测灵敏度再创新高! Signatera 4项新进展亮相2021 ASCO

日期:2021.06.10

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一年一度的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于6月4日-8日以线上形式举行,肿瘤分子残留(MRD)相关研究持续火热。肿瘤MRD检测的标志性技术之一 —— Signatera MRD检测技术在继2020年25次登场国际学术大会之后,今年再次亮相ASCO年会。在发表的4项最新临床研究中,Signatera在早期结肠癌术前血的平均阳性率高达92%,开创了循环肿瘤DNA (ctDNA)检测早期肿瘤灵敏度的新纪录。

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肿瘤液体活检,尤其是ctDNA,因其便捷、快速的特点,持续受到临床医生的关注。通过基于ctDNA测序的术后MRD检测,可以更早预测肿瘤复发风险,快速判断疗效,指导后续治疗决策,为患者带来更好的生存获益。然而由于术后MRD检测对ctDNA检测技术提出了极高的要求,ctDNA检测的灵敏度也成为经常被人诟病的主要问题(点击了解更多:突破ctDNA检测瓶颈,助力肿瘤精准管理—华见微®肿瘤MRD定制化检测)。

作为ctDNA-MRD检测的行业标杆技术,Signatera(由华大基因独家引进,中文名称:华见微® ),已在肺癌、肠癌、乳腺癌、膀胱癌等多个临床试验中证实了其优越的临床性能,获得3项FDA突破性医疗器械认定及CE认证,7项研究发表于Nature,JAMA Oncology, CCR等顶尖期刊,研究成果被2021.V2版NCCN结肠癌指南引用,并进入美国商业医保。

今年ASCO年会上,共有4项新研究应用了Signatera技术(见下表):
表1 基于Signatera-MRD检测的ASCO2021摘要
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4篇摘要精彩解析,看这里

01
结直肠癌
通过循环肿瘤DNA分析接受根治性手术的结直肠癌患者的MRD状态:CIRCULATE-Japan的初步报告
Abstract 3608:Minimal Residual Disease by Circulating Tumor DNA Analysis for Colorectal Cancer Patients Receiving Radical Surgery: An Initial Report form CIRCULATE-Japan
CIRCULATE-Japan是迄今为止全球最大的研究者发起的前瞻性观察性肠癌MRD临床研究,设计入组2500人,由日本150家医院共同参与,预期在2030年完成全部研究[5]。GALAXY 研究是其中的一个分支研究,通过Signatera技术监测MRD状态来建立可根治性手术切除的II-IV期或复发性结直肠癌的监测数据,为以后在日本开展以ctDNA为指导的肠癌精准辅助治疗奠定基础。

方法 …
收集了入组患者肿瘤手术组织样本,和术前、术后1个月及后续每3个月的监测血样本,持续2年。对入组患者使用Signatera MRD检测(含组织的WES检测+个性化位点的ctDNA测序随访监测)

亮点结果 …
本次汇报公布了400例结肠癌患者术前血和363例患者术后1个月监测血的初步分析结果:


对I-IV期可手术结肠癌患者的术前血阳性率综合评估:术前血阳性率是评价ctDNA检测灵敏度的重要指标,具有重要的临床参考价值。在以往的研究中,对早期结肠癌的术前血平均阳性率最多只在75%左右,I期结肠癌则远远低于这个数字,不能满足临床需求。采用Signatera技术I-IV期结肠癌中术前阳性率>90%,其中I期患者的术前阳性率高达80%,II期患者术前阳性率高达96%,创造了ctDNA检测的新纪录。
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图1:不同CRC分期下手术前后Signatera ctDNA检出阳性率统计


术后4周监测血阳性率评估:术后4周的ctDNA水平与已知明确的临床病理风险因素(如淋巴结阳性,T4 stage)显著相关。


MRD阳性与临床复发高度一致:截止到摘要投稿时,中位随访时间为4.2个月,由12位患者在术后12周内出现影像学复发和转移,其中11名为Signatera ctDNA阳性,灵敏度达92% (11/12)。其中10人在术后1个月时MRD检测即为阳性,7人在术后12周内即发生肝转移,也再次证明术后MRD阳性与短期复发转移密切相关。


个性化监测:由于Signatera技术采用个性化监测位点,每位患者监测的16个位点均不相同。为400例患者所挑选的基因数共4425个,突变位点共6400个。每位患者独有的基因占75%,2位患者共有的基因占17%,3位及以上患者共有基因≤5%。可见定制化panel的个性化差异非常大,这也正体现了肿瘤的高度异质性。因此,Signatera挑战的高难度技术路线,为每一位患者定制个性化的监测位点,是更加符合肿瘤异质性特征,更加精准的路线,能最大化地提高检测MRD的能力。


02
结直肠癌
连续循环肿瘤DNA分析用于评估III期结直肠癌患者的复发风险、辅助治疗获益、肿瘤生长速率和早期复发检测
Abstract 3540:Serial circulating tumor DNA analysis to assess recurrence risk, benefit of adjuvant therapy, growth rate and early relapse detection in stage III colorectal cancer patients
本研究共入组168例接受根治性治疗的III期结直肠癌(CRC)患者,收集了患者手术组织样本,并在患者术后、辅助化疗(ACT)期间与治疗后进行Signatera ctDNA监测,连续随访36个月。
亮点结果 …


本次研究再次证明术后连续监测ctDNA可作为强有力的预后预测工具,比传统影像学检测复发更加灵敏,结果显示:Signatera ctDNA检测可比影像学中位提前9.8个月发现肿瘤复发,最大提前21.6个月。(与既往Signatera发表的研究结果一致,再次证实了Signatera ctDNA定性结果在临床上可提早预警的能力。)


本次研究最大的亮点是首次证明了Signatera提供的ctDNA定量结果可以用于评估肿瘤异时转移的生长速率。根据ctDNA水平的增长速度,可以将患者分为缓慢生长型(SLOW)和快速生长型(FAST)肿瘤,其每月ctDNA的增长水平分别为27%和137%。FAST患者的3年总生存率仅为43%,显著低于SLOW与无复发的患者(3年生存率100%, HR=41.3, P<0.001)。这一结果强调了Signatera ctDNA定量结果在未来指导CRC治疗决策具有潜在的实用性。
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图2:复发患者在治疗结束后的ctDNA水平增长情况。快速增长型(FAST)患者的ctDNA水平平均增长幅度在609倍,慢速增长型(SLOW)患者的平均增长幅度在117倍

03
多发性骨髓瘤
个性化ctDNA分析用于检测多发性骨髓瘤的微小残留病灶(MRD)和识别复发高风险人群
Abstract 8029: Personalized, ctDNA analysis to detect minimal residual disease and identify patients at high risk of relapse with multiple myeloma
这是一项采用Signatera技术评估多发性骨髓瘤MRD可行性的回顾性研究,其中对比了Signatera ctDNA与临床常用的多参数流式细胞技术(MFC)两种MRD检测方法。对于多发性骨髓瘤患者来说,采用流式细胞技术需要通过提取骨穿脊髓液中的肿瘤细胞进行染色,对患者产生创伤和痛苦,采用ctDNA的方式,只需要抽血即可,简便易行。
方法 …
收集了28例参与自体干细胞移植(AHCT)的骨髓瘤患者,对初诊时的骨髓活检样本进行全外显子(WES)测序,再收集AHCT前后和随访节点共80个血液监测样本,中位随访时间92.4个月。同时采用传统的多参数流式细胞技术(灵敏度10-4)进行MRD对比评估。

亮点结果 …


检测MRD灵敏度优势:预测复发风险方面,Signatera的性能明显优于10-4 MFC。


定义新型复发高危人群:在移植后3个月,Signatera ctDNA阳性患者复发风险是阴性患者的5.6倍(HR=5.6, p<0.001);而同时间MFC检测阳性和阴性患者无显著差异。
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图3:AHCT后3个月的无复发生存期(RFS)分析


阳性预测值评估:阳性预测值(PPV)是证明MRD检测技术准确性的重要评判指标,该值越高,证明与临床检测复发的一致性越高。结果显示,Signatera检测结果与临床一致性更高。在自体干细胞移植3个月后,MFC检测阳性的患者有19例,其中临床明确复发患者13例,MFC的阳性预测值(PPV)为68.4%;Signatera检测阳性患者15例,其中临床明确复发患者14例,Signatera的阳性预测值(PPV)为93.3%,远高于MFC。


04
肝胆癌
基于组织先验策略的循环肿瘤 DNA分析在肝胆癌中的应用
Abstract4103: Tumor-informed assessment of circulating tumor DNA and its incorporation into practice for patients with hepatobiliary cancers
肝胆癌的临床常用肿标有AFP和CA19-9,由于此类肿标的灵敏度和特异性都欠佳,本项研究首次在肝胆癌队列中使用组织先验的(tumor-informed)ctDNA检测策略,探索此类技术在肝胆癌中的实用性和可行性。该研究对113例肝胆癌患者(肝细胞癌30例,胆管癌62例,胆囊癌21例),在术前/治疗前、术后、术后辅助治疗期间(包括 肝细胞癌、胆囊癌:免疫治疗或新型药物治疗;胆管癌:标准辅助化疗)、监测期间进行2-8个监测点的Signatera ctDNA采样。此次公布的部分结果显示,Signatera 技术在这三个癌种中术前/治疗前的总阳性率高达 81.25%(13/16), ctDNA检测结果与临床分期显著相关(p<0.05);为以后针对高危患者(术后ctDNA阳性病人)的临床试验筛选奠定了数据基础。
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图4:研究部分结果


见微知著  防患未然

华大基因一直致力于推动液体活检和肿瘤基因检测技术在临床的应用,造福中国患者。2019年,华大基因与美国著名的液体活检公司-Natera公司签订了独家技术引进协议,成为中国唯一提供Signatera MRD检测的机构。结合华大基因的国产自主测序平台,华大基因于2020年推出了华见微®-肿瘤MRD定制化检测产品 。

多癌种,全周期,华见微®可协助医生精准评估MRD状态,及时调整治疗策略,持续守护患者健康。

参考文献:

1.Minimal Residual Disease by Circulating Tumor DNA Analysis for Colorectal Cancer Patients Receiving Radical Surgery: An Initial Report form CIRCULATE-Japan. DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.3608.

2.Serial circulating tumor DNA analysis to assess recurrence risk, benefit of adjuvant therapy, growth rate and early relapse detection in stage III colorectal cancer patients. DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.3540.

3.Personalized, ctDNA analysis to detect minimal residual disease and identify patients at high risk of relapse with multiple myeloma. DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.8029.

4.Tumor-informed assessment of circulating tumor DNA and its incorporation into practice for patients with hepatobiliary cancers. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4103.

5.日本国立癌症研究(NCCJ)院信息发布:  https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2020/0610/index.html

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