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反转&突破|快速判断免疫治疗疗效--Signatera MRD检测再登《Nature》

日期:2021.06.16

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免疫治疗价格昂贵,但却缺乏能精准判断疗效的生物标志物。2021年6月16日,Nature杂志上发表了大型III期随机临床试验IMvigor010的反转性成果[1],采用Signatera MRD检测技术(华大基因独家引进,中文名:华见微)在两个治疗周期内即可判断术后阿替利珠单抗辅助治疗的获益人群,使得术后MRD阳性的患者从辅助治疗中获益,大幅降低该患者群体的死亡风险。


Signatera技术如何能为一个失败的临床试验带来反转性成果?小编将在此为您详细讲解。

该研究的第一作者,英国巴茨癌症研究所(Barts Cancer Institute)的Thomas Powles教授表示:“这项研究展示了定制化ctDNA检测技术不仅可以高度准确识别分子残留病灶(MRD),还能预测免疫治疗的结果。这为患者分层开辟了新途径,向个性化肿瘤治疗迈出了重要一步。” [2]

IMvigor010研究背景
IMvigor010(NCT02450331)[3]是针对高危型肌肉浸润性尿路上皮癌(high-risk MIUC)的一项全球多中心参与、III期随机对照、开放标签临床试验,总患者人数达809人。主要探索PD-L1阿替利珠单抗(Atezolizumab)作为膀胱切除术后的辅助治疗手段,以期为这类患者带来生存获益。研究的主要终点是无疾病生存期(DFS)。

高危型MIUC患者即便在新辅助治疗+根治性膀胱切除术后,依然会高概率发生复发。由于这类患者中30-50%会出现肾功能减退,无法使用以顺铂为基础的辅助化疗,临床急需更好的辅助治疗方法。

IMvigor010的反转性结果
Atezolizumab是在膀胱癌领域第一个获得FDA批准的免疫治疗药物,IMvigor010是应用该药的第一个III期临床试验,因此结果一度令人期待,可惜的是该研究对总意向性人群(ITT)的结果并未能达到主要终点,采用常规生物标记物如PD-L1、TMB为患者分层均无效,试验失败[4]。但令人惊喜的是,由于该研究同时采用了Signatera定制化ctDNA检测技术对患者的治疗情况进行监测,获得了重新定义临床试验结果的重要发现,即atezolizumab辅助治疗可使术后ctDNA阳性的病人获益,可以大幅降低(降幅41%)该患者群体的死亡风险。

试验设计与过程
患者以1:1入组治疗组(atezolizumab arm)或观察组(observation arm),其中符合Signatera技术检测条件的患者581人(占总ITT人数的72%)。

通过先对患者手术肿瘤组织进行全外显子(WES)测序,再为每位患者定制16个个性化位点进行高深度ctDNA测序的方式,来评估患者在术后辅助治疗前(C1D1),治疗2个周期后(C3D1)的ctDNA状态,从而检验辅助治疗的安全性和有效性。



图一 试验设计

关键结果

1 术后MRD检测为患者免疫治疗提供分层依据

术后辅助治疗前ctDNA阳性(即MRD阳性)患者占37%,只有这类患者能从阿替利珠单抗辅助治疗中获益,中位总生存期延长10个月(OS 25.8 vs. 15.8个月),HR=0.59,即死亡风险降低41%;中位无疾病生存期延长1.5个月,均显著高于观察组;DFS 5.9 vs. 4.4个月);而ctDNA术后阴性患者无论是否治疗,生存无明显差异。


图二 术后ctDNA (MRD)阳性与阴性患者的DFS与OS对比


2 术后MRD检测具有预后价值
在术后不进行辅助治疗的患者中(观察组),MRD阳性患者的预后更差,相比MRD阴性患者更容易复发(DFS HR=6.3, p<0.0001)。

3 ctDNA清零可以快速发现治疗获益人群
通过对比治疗前(C1D1)和2个用药周期后(C3D1,六周后)血液中ctDNA状态发现:ctDNA清零(即:ctDNA阳转阴)可以提示疗效:与观察组相比,治疗2个周期之后 ctDNA 清除率更高,治疗组18.2% vs.观察组3.8%,这部分病人相比ctDNA未转阴的病人具有更长的生存获益。


图三  治疗2周期(6周后)ctDNA的清除情况与患者生存

4 术后ctDNA/MRD阳性患者为何能在辅助治疗中获益?
通过肿瘤组织转录组测序(RNAseq)和信号通路富集发现:
术后ctDNA阳性的肿瘤具有更强的增殖能力和血管生成能力(cell cycle and keratin genes富集) (图4a,b,c),这也解释了为什么此类病人会更容易复发/更快复发。
术后ctDNA阳性接受治疗的人中, PD-L1,TMB,tGE3 signature高表达的人治疗效果更好(图4d,e,f);F-TBRS(TGFβ)和血管生成signature高表达的人治疗效果相对较差(图4g,h)。


图四  术后ctDNA阳性患者的转录组和生物标志物与阿替利珠辅助治疗的相关性

总结


这项研究突出了定制化ctDNA作为疗效预测和预后预测类新型biomarker的优势, 尤其适合应用在免疫治疗这类缺乏精准biomarker的治疗中。在新药/新疗法试验中,采用定制化ctDNA检测,可以在临床试验早期对患者进行早期筛选,使临床试验得以更快速、更高效、更经济地开展。


华见微®-肿瘤MRD定制化检测产品


华大基因一直致力于推动液体活检和肿瘤基因检测技术在临床的应用,造福中国患者。2019年,华大基因与美国著名的液体活检公司-Natera公司签订了独家技术引进协议,成为中国唯一提供Signatera® MRD检测的机构。结合华大基因的国产自主测序平台,华大基因于2020年推出了华见微®-肿瘤MRD定制化检测产品。

参考文献:
1.Powles, T., Assaf, Z.J., Davarpanah, N. et al. ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03642-9.
2.https://www.natera.com/company/news/nature-journal-publishes-prospective-randomized-study-validating-signatera-for-prediction-of-immunotherapy-benefit/
3.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02450331
4.Bellmunt, J., Hussain, M., Gschwend, J. et al. Adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma (IMvigor010): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 22, 525–537 (2021).
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