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SGO | 中国北方人群上皮性卵巢癌遗传易感基因突变特征研究

日期:2020.04.03

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由于新冠疫情,2020年第51届美国妇科肿瘤学会(SGO)年会取消线下会议,但预先设定的相关会议内容将以线上形式呈现给大家。下面和大家分享本次SGO会议摘要中,中国医学科学院北京协和医院妇瘤科吴鸣教授关于上皮性卵巢癌遗传易感基因突变特征研究的相关成果。


No.1 口头报告 【摘要60】BRCA1改变的临床意义需要重新评估

Clinical indication of BRCA1 variation: Time for reassessment


研究目的:过往研究数据显示BRCA基因的胚系变异为上皮性卵巢癌(EOC)的预防和治疗提供依据,普遍来说携带BRCA突变的患者对含铂方案和PARP抑制剂治疗反应良好。该研究显示,相比于BRCA2, 某些BRCA1突变患者对铂类治疗敏感性有限。该趋势与目前已报道的BRCA1突变患者生存优势不及BRCA2突变患者相符合。本研究旨在详细解读BRCA1具体不同突变类型与铂类敏感性的关系。


研究方法:2017年1月至2019年1月期间,中国18家医疗机构共招募了1060例EOC患者,均签署知情同意。采集外周血标本,分离基因组DNA,然后使用MGISEQ-2000平台对遗传性卵巢癌相关的25基因进行靶向测序。


研究结果:共204例患者(19.2%)携带阳性(已知致病和疑似致病)胚系BRCA1突变,以移码突变和无义变异为主(n=94%,分别为46%和72.35%),其中6% BRCA1(n=12)突变类型为大片段缺失。研究探讨了铂敏感和铂耐药患者BRCA1变异类型的不同,铂敏感患者中富含BRCA1的剪切变异,而铂耐药患者中以BRCA1的大片段缺失为主(铂敏感和敏耐药组分别为4%和18%,P<0.05)。进一步分析发现,铂类治疗的敏感性与小片段的插入缺失相关,其中BRCA1的单碱基的插入缺失与铂耐药有关(P=0.046),多碱基的插入缺失与铂敏感有关(P=0.07)。



除此以外,进一步研究发现,不同变异类型的BRCA1突变卵巢癌患者有着截然不同的临床预后。其中,核苷酸层面小片段插入缺失的患者,以及氨基酸层面的框移突变患者有着最好的无进展生存期(PFS)。值得注意的是,对于无义突变与框移突变虽然都会导致BRCA1蛋白的功能缺失,但携带有这两类变异类型的卵巢癌患者却显现出中位无进展生存时间差异的趋势(框移突变30.9月vs.无义突变19月,P=0.052)。更需要注意的是,在本项研究中,虽然携带剪切变异的患者临床上都表现为铂敏感,但这些患者的中位生存时间却显著低于框移突变的患者(剪切突变vs.框移突变, 14.7月vs. 30.9月,P=0.022)。


研究结论:BRCA1介导的铂类治疗反应非常复杂,应予以进一步详细研究。对于BRCA1包括点突变、小片段的插入缺失以及大片段重排等各类变异类型的精确全面的检出,对患者的临床预后,药物反应预估均有着重要提示作用。并且,进一步明确BRCA1相关作用机制可能对制定临床方案具有重要意义。




No.2  壁报摘要【310】胚系癌症易感基因突变对中国上皮性卵巢癌患者预后价值的真实世界证据

[310]Real-world evidence on clinical value of germline alterations of cancer predisposition genes in Chinese epithelial ovarian cancer


研究目的:大约20%–25%的上皮性卵巢癌(EOC)患者携带有肿瘤遗传易感基因突变。NCCN指南推荐卵巢癌患者进行多基因检测,包括BRCA1 / 2,其他HRR,MMR基因以及TP53,STK11和PTEN。先前的临床试验表明,携带BRCA1 / 2和其他HRR基因胚系突变的上皮性卵巢癌患者显示出治疗和预后的优势,但缺乏临床真实世界中的观察数据。在这项大样本的研究中,我们评估了BRCA1 / 2和其他癌症易感基因在真实世界中的临床价值。


研究方法:2017年1月至2019年1月期间,中国18家医疗机构共招募了1060例EOC患者,均签署知情同意。采集外周血标本,分离基因组DNA,然后使用MGISEQ-2000平台对遗传性卵巢癌相关的25基因进行靶向测序。


研究结果:共获得734例患者的完整随访数据。中位无进展生存(PFS)为13.75个月,中位总生存(OS)为25.1个月。携带胚系BRCA2阳性突变(已知致病和疑似致病)患者的PFS显示出优势(P = 0.016)。相比未突变的患者,胚系BRCA1突变(P = 0.06),胚系BRCA1 / 2突变(P = 0.017)以及携带其他易感基因胚系有害突变的患者(P = 0.0086)的OS均显示出显著改善。


研究结论:这项研究首次在真实世界中报告了BRCA等卵巢癌遗传易感基因的胚系有害突变对患者生存的影响。携带相关遗传易感胚系有害突变的患者OS有显著改善,可提示患者预后。NCCN指南和中国专家共识均建议所有卵巢癌患者(无论家族史、年龄)确诊时亟需进行BRCA等相关基因检测,这对患者预后、铂类化疗药物和PARP抑制剂的疗效预估、以及家族的遗传风险等方面均有提示意义。



项目简介:中国北方人群上皮性卵巢癌遗传易感基因突变特征研究


2017年4月,北京协和医院妇产科联合18家大型三甲医院与华大基因携手发起了“中国北方人群上皮性卵巢癌遗传易感基因突变特征研究”, 现已顺利结项。该项目填补了我国在上皮性卵巢癌多基因突变图谱上的空白。这个项目历时2年,涉及9个省市,11个城市,18家中心,共入组了1060例样本,至此中国人群卵巢癌的多基因突变图谱已经初步获取。通过接受25基因的胚系检测,发现我国卵巢癌患者多基因的整体突变率达到29.4%,其中BRCA突变率达到25.6%(其中BRCA1突变率19.3%,BRCA2突变率为6.3%)。该项目还通过大规模的家系验证推动了各个医院遗传门诊的建立和实施,进一步了解卵巢癌患者遗传易感多基因突变现状,同时为卵巢癌的精准治疗,预后评估及预防性手术等干预措施提供了理论基础和依据。


作为该项目基因检测和数据分析的提供方,华大基因一直秉持着基因科技造福人类的理念,整合自身国产测序仪和数据库的优势,旨在为肿瘤患者提供精准、全面、高性价比的基因检测。华大基因早在2014年参与奥拉帕利的中国临床试验开始,就一直深耕卵巢癌基因检测领域,国际标准的实验室,严格的质量管理体系,<5%的BRCA VUS比例都确保了我们的BRCA检测赶超国际一流水准。


华大基因将继续精进,让基因检测惠及更多的卵巢癌患者和家属,为她们争取更多的机会降低肿瘤的发风险,提高生存获益,绽放生命的精彩。

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