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《Journal of Hepatology》| 揭示多发肝癌免疫基因组图谱以及差异化的免疫逃逸机制

日期:2020.04.22

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肝细胞癌(HCC)是第四大与癌症相关的死亡原因,在全球发病率中排名第六。免疫疗法在肝癌中的应用初见效果,但患者预后的改善及应答率仍不显著,特别是因有41%-75%的HCC患者被诊断为多灶性肿瘤,极大增加了临床管理的难度并导致不良的预后。多发肝癌从基因组克隆起源上可分为肝内转移灶(IM)和多中心发生灶(MO),两种类型的多灶性肝癌在生物学行为、治疗选择和预后方面均存在显着差异。基因组多样化的多发肝癌的免疫浸润水平和特征、免疫监视和逃逸状态以及免疫原性等仍然未知,使得当前对多发肝癌免疫疗法治疗策略的开发举步维艰。


近日,复旦大学附属中山医院高强团队与深圳华大生命科学研究院吴逵团队合作,在胃肠病国际期刊《Journal of Hepatology》在线发表了“Heterogeneous immunogenomic features and distinct escape mechanisms in multifocal hepatocellular carcinoma”科研论文。


在本研究中,研究团队收集了来自15例多发肝癌患者的47个肿瘤样本以及对应的癌旁和外周血样本,利用高深度全外显子测序、转录组测序、TCR测序、免疫多肽组学以及免疫多色荧光等高通量技术,并结合免疫功能实验验证,揭示了多发肝癌免疫基因组图谱以及差异化的免疫逃逸机制,验证了利用局部免疫应答微环境的适应性特性可克服多灶性肝癌内遗传复杂性的免疫治疗策略,为多发肝癌精准的个体化免疫治疗带来了新希望。



多发肝癌不同病灶具有显著差异的基因组结构,研究者发现这些差异化的基因组结构可能赋予它们不同的免疫原性,这可能会引起多种免疫反应或耐受性,进而影响肿瘤的发展,IM和MO中免疫浸润抑制性环境形成的机制存在显著差异:IM中较少的T细胞和更多的M2巨噬细胞浸润以及MO中抑制性免疫检查点的较高表达,这也暗示了在MO中PD-1抑制剂具有更好的疗效。基于TCR测序研究者也发现IM患者中TCR谱的相似性要远高于MO患者,且不同肿瘤的基因组距离和TCR相似性呈显着负相关,表明基因组差异越小则TCR谱相似度越高。


研究者推测多发肝癌这种“印记化”的免疫浸润特征可能是由异质性的抗原谱诱导形成的。因此研究团队利用新抗原预测算法 + MHC-I免疫多肽组学以全面表征了多发肝癌抗原谱,基于预测的新抗原的进化树与基于遗传变化的系统进化树高度相似,并且来自同一患者的肿瘤之间共享的新抗原在IM患者中更高,并发现免疫浸润对于免疫编辑的发生是必要但不充分因素。研究团队对发现的抗原表位进一步进行体外T细胞刺激实验,发现只有35%新抗原能够引起显着的特异性T细胞扩增。但抗原多肽长期刺激下激活的T细胞却表现出抑制性特征,如PD-1等表达增加,提示了持续抗原刺激下T细胞衰竭似乎是不可避免的,因此在肝癌中基于新抗原的免疫治疗应需要结合免疫检查点阻断。



然而抗原引发对应的免疫应答并不是简单的一一对应关系,而是多种机制参与了肿瘤免疫逃逸过程。研究团队发现一旦HLA LOH发生,进化轨迹也将改变。且因HLA LOH会使得平均26%的新抗原无法被有效呈递,显著降低了暴露于免疫选择下的新抗原负荷,因此免疫逃逸的发生使得肿瘤脱离了免疫系统的监视而更容易进展。研究团队发现综合多项免疫逃逸机制可作为肝癌预后的潜在标志物。通过在患者水平上整合免疫评分、TCR克隆性、免疫编辑和HLA LOH等免疫逃逸指标,将患者分为低逃逸组和高逃逸组,不同的患者具有不同的复发率和预后。



多发肝癌患者的肿瘤间异质性差异很大,不仅在基因组水平上,而且在免疫微环境内也是如此。对于那些患有多灶性肿瘤的患者,分析单个肿瘤不能完全表征免疫基因组特征,甚至可能引发治疗误导。在这里,通过时空上不同的多发肝癌各病灶的综合分析,我们揭示了每个肿瘤的克隆起源和进化动力学以及其与免疫系统的相互作用,强调了肿瘤-免疫相互作用对免疫监视和肿瘤进化的影响。


复旦大学附属中山医院高强教授及深圳华大生命科学研究院吴逵副研究员为本文共同通讯作者,中山医院董良庆博士、华大研究院彭丽花助理研究员、中山医院马丽杰博士以及华大研究院刘栋兵助理研究员为本文共同第一作者。

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